Мітохондріальна патологія та проблеми патогенезу психічних порушень

В.С. Сухоруков

Мітоchondrial pathology і проблем pathophysiology mental disorders

V.S. Сухоруков
Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії Росмедтехнологій

Протягом останніх десятиліть у медицині активно розвивається новий напрямок, пов'язаний з вивченням ролі порушень клітинного енергообміну – процесів, що зачіпають універсальні клітинні органели – мітохондрії. У зв'язку з цим виникло поняття «мітохондріальні хвороби».

Мітохондрії виконують багато функцій, проте їхнє основне завдання - утворення молекул АТФ у біохімічних циклах клітинного дихання. Основними процесами, що відбуваються в мітохондріях, є цикл трикарбонових кислот, окислення жирних кислот, карнітіновий цикл, транспорт електронів у дихальному ланцюгу (за допомогою I-IV ферментних комплексів) і окисне фосфорилювання (V ферментний комплекс). Порушення функцій мітохондрій відносяться до найважливіших (часто ранніх) етапів ушкодження клітин. Ці порушення ведуть до недостатності енергозабезпечення клітин, порушення багатьох інших важливих обмінних процесів, подальшого розвитку клітинного ушкодження до загибелі клітини. Для клініциста оцінка ступеня мітохондріальної дисфункції має істотне значення як для формування уявлень про сутність та ступінь процесів, що відбуваються на тканинному рівні, так і для розробки плану терапевтичної корекції патологічного стану.

Поняття «мітохондріальні хвороби» сформувалося в медицині наприкінці ХХ століття завдяки відкритим незадовго перед цим спадковим захворюванням, основними етіопатогенетіческімі факторами яких є мутації генів, відповідальних за синтез мітохондріальних білків. Насамперед були вивчені хвороби, пов'язані з мутаціями відкритої на початку 60-х мітохондріальної ДНК. Ця ДНК, що має відносно просту будову та нагадує кільцеву хромосому бактерій, була детально вивчена. Повна первинна структура мітохондріальної ДНК (мітДНК) людини була опублікована в 1981 р.), і вже наприкінці 80-х років було доведено провідну роль її мутацій у розвитку низки спадкових захворювань. До останніх відносяться спадкова атрофія зорових нервів Лебера, синдром NARP (нейропатія, атаксія, пігментний ретиніт), синдром MERRF (міоклонус епілепсія з «рваними» червоними волокнами в скелетних м'язах), синдром MELAS (мітохондріальна енцефаломіопатіодози, лакта синдром Кернса-Сейра (пігментний ретиніт, зовнішня офтальмоплегія, блокада серця, птоз, мозочковий синдром), синдром Пірсона (ураження кісткового мозку, панкреатична та печінкова дисфункції) та ін. Число описів таких хвороб збільшується з кожним роком. За останніми даними, сукупна частота спадкових хвороб, пов'язаних із мутаціями мітДНК, сягає 1:5000 осіб загального населення.

У меншій мірі вивчено спадкові мітохондріальні дефекти, пов'язані з пошкодженням ядерного геному. На сьогоднішній день їх відомо порівняно небагато (різні форми дитячих міопатій, хвороби Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдроми недостатності карнітину, деяких ферментів циклу Кребса та дихального ланцюга мітохондрій). Можна припустити, що їхня кількість має бути набагато більшою, оскільки гени, що кодують інформацію 98% мітохондріальних білків, знаходяться саме в ядрі.

В цілому можна сказати, що вивчення хвороб, причиною яких є спадкові порушення мітохондріальних функцій, справило своєрідну революцію в сучасних уявленнях про медичні аспекти енергетичного обміну людини. Крім вкладу в теоретичну патологію та медичну систематику, одним з головних досягнень медичної «мітохондріології» стало створення ефективного діагностичного інструментарію (клінічні, біохімічні, морфологічні та молекулярногенетичні критерії полісистемної мітохондріальної недостатності), що дозволило оцінювати полісистемні порушення.

Що стосується психіатрії, то вже в 30-ті роки ХХ століття були отримані дані про те, що у хворих на шизофренію після фізичного навантаження різко підвищується рівень молочної кислоти. Пізніше у вигляді оформленого наукового припущення з'явився постулат про те, що якісь механізми, що регулюють енергообмін, відповідальні за відсутність «психічної енергії» при цьому захворюванні. Однак ще досить довго такі припущення сприймалися як, м'яко кажучи, «малоперспективні з наукового погляду». У 1965 р. S. Kеty писав: «Важко уявити, що генералізований дефект енергетичного метаболізму – процес, що має фундаментальне значення для кожної клітини тіла, – може нести відповідальність за високоспеціалізовані особливості шизофренії». Проте в наступні 40 років ситуація змінилася. Успіхи «мітохондріальної медицини» були настільки переконливі, що почали привертати увагу ширшого кола лікарів, зокрема психіатрів. Підсумок послідовного зростання числа відповідних досліджень був підбитий у роботі A. Gardner і R. Boles «Чи є майбутнє у «мітохондріальної психіатрії»?» . Запитання форма винесеного в назву постулату несла в собі відтінок перебільшеної скромності. Обсяг інформації, наведений у статті, був настільки великим, а логіка авторів - така бездоганна, що сумніватися в перспективності «мітохондріальної психіатрії» вже не доводилося.

На сьогоднішній день існує кілька груп доказів щодо участі порушення енергетичних процесів у патогенезі психічних захворювань. Нижче розглядається кожна із груп доказів.

Порушення психіки при мітохондріальних хворобах

Відмінності у пороговій чутливості тканин до недостатності продукції АТФ накладає суттєвий відбиток на клінічну картину мітохондріальних хвороб. У цьому відношенні в першу чергу цікавить нервова тканина як найбільш енергозалежна. Від 40 до 60% енергії АТФ у нейронах витрачається підтримки іонного градієнта з їхньої зовнішньої оболонці і здійснення передачі нервового імпульсу. Тому порушення функції центральної нервової системи при класичних «мітохондріальних хворобах» мають першорядне значення і дають підстави називати основний симптомокомплекс «мітохондріальними енцефаломіопатіями». Клінічно на перший план при цьому вийшли такі мозкові порушення, як розумова відсталість, судоми та інсультоподібні епізоди. Виразність цих форм патології у поєднанні з тяжкими соматичними розладами може бути настільки великою, що інші, м'якіші порушення, пов'язані, зокрема, з особистісними чи емоційними змінами, залишаються в тіні.

Накопичення відомостей про психічні розлади при мітохондріальних хворобах сталося порівняно із зазначеними вище порушеннями значно пізніше. Проте зараз є достатньо доказів їх існування. Були описані депресивні та біполярні афективні розлади, галюцинації та особистісні зміни при синдромі Кернса-Сейра, синдромі MELAS, хронічної прогресуючої зовнішньої офтальмоплегії та спадкової оптичної нейропатії Лебера.

Досить часто розвитку класичних ознак мітохондріального захворювання передують помірно виражені психічні розлади. Тому хворі спочатку можуть спостерігатися у психіатрів. У цих випадках інші симптоми мітохондріальної хвороби (фотофобія, вертиго, підвищена стомлюваність, м'язова слабкість та ін) іноді розцінюються як психосоматичні порушення. Відомий дослідник мітохондріальної патології P. Chinnery у статті, написаній разом із D. Turnbull показує: «Психіатричні ускладнення постійно супроводжують мітохондріальному захворюванню. Зазвичай вони набувають форми реактивної депресії... Ми неодноразово спостерігали випадки тяжкої депресії та суїцидальних спроб ще до того (курсив авторів статті), як було встановлено діагноз».

Труднощі у встановленні істинної ролі психічних розладів при аналізованих хворобах бувають пов'язані також з тим, що психіатричні симптоми і синдроми можуть розцінюватися в одних випадках як реакція на важку ситуацію, в інших – як наслідок органічного ураження головного мозку (в останньому випадку термін «психіатрія» взагалі) не використовується).

За матеріалами низки оглядів наведемо список психічних порушень, описаних у хворих із доведеними формами мітохондріальних захворювань 1 . Ці порушення можна поділити на три групи. I. Психотічні розлади - галюцинації (слухові та зорові), симптоми шизофренії та шизофреноподібних станів, делірій. У ряді випадків зазначені розлади йдуть за прогресуючими когнітивними порушеннями. ІІ. Афективні та тривожні розлади - біполярні та уніполярні депресивні стани (вони описуються найчастіше), панічні стани, фобії. ІІІ. Когнітивні порушення у вигляді синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. Цей синдром був описаний не тільки у хворих з діагнозом «мітохондріального» захворювання, а й у їхніх родичів. Описано , зокрема, випадок, коли захворювання, основу якого лежала делеція однієї нуклеотидної пари митДНК у сфері гена транспортної РНК, вперше виявилося шкільні роки в хлопчика як синдрому дефіциту уваги з гиперактивностью. Прогресування мітохондріальної енцефаломіопатії спричинило смерть цього хворого у віці 23 років. IV. Розлади особистості. Такі розлади були описані у ряді випадків із підтвердженим молекулярногенетичними дослідженнями діагнозом. Як правило, розлади особистості розвиваються після когнітивних порушень. Описано випадок аутизму у хворого з точковою мутацією мітДНК у галузі гена транспортної РНК.

Загальні ознаки, характерні для мітохондріальних та психічних захворювань

Йдеться про певну клінічну подібність деяких психічних захворювань і мітохондріальних синдромів, а також загальні типи їх успадкування.

Насамперед привертають увагу дані про превалюванні випадків успадкування по материнській лінії деяких психічних захворювань, зокрема біполярних розладів. Таке успадкування не може бути пояснено з позицій аутосомних механізмів, а рівна кількість чоловіків та жінок серед пацієнтів з біполярними порушеннями робить малоймовірним припущення про можливість у цьому випадку Х-зчепленого успадкування. Найбільш адекватним поясненням у своїй може бути концепція передачі спадкової інформації через мітДНК. Існує також тенденція до материнського типу спадкування і у хворих на шизофренію. Щоправда, щодо цього є альтернативне використовуваному нашому контексті пояснення: передбачається, що це тенденція може зумовлюватися нерівними умовами хворих різної статі у пошуку партнера .

Непрямим підтвердженням зв'язку мітохондріальних та деяких психічних захворювань є також тенденція до циклічності їх клінічних проявів. Щодо таких хвороб, як біполярні розлади, то це загальновідомо. Проте в даний час і в мітохондріології починають накопичуватися дані про ультра-, циркадіанні та сезонні ритми клінічних проявів дизенергетичних станів. Ця особливість навіть визначила назву однієї з їх нозологічних мітохондріальних цитопатій – «синдром циклічного блювання» (cyclic vomiting syndrome).

Нарешті, подібність двох груп захворювань, що розглядається, виступає в супутніх їх соматичних ознаках. Такі добре знайомі психіатрам психосоматичні симптоми, як порушення слуху, м'язовий біль, стомлюваність, мігрені, синдром подразненого кишечника, що постійно описуються в симптомокомплексі мітохондріальних захворювань. Як пишуть A. Gardner і R. Bоles, «якщо мітохондріальна дисфункція є одним із факторів ризику розвитку деяких психіатричних захворювань, ці коморбідні соматичні симптоми швидше можуть бути наслідком саме мітохондріальної дисфункції, а не проявом «комунікативного дистресу», «іпохондрі» вторинного придбання» («secondary gain»)». Іноді такі терміни використовуються для позначення феномену соматизації психічних розладів.

На закінчення вкажемо ще одну подібність: що визначається за допомогою магниторезонансной томографії підвищення щільності білої речовини відзначається як при біполярних афективних порушеннях і великий депресії з пізнім дебютом , а й у разі розвитку ішемічних змін при мітохондріальних енцефалопатіях .

Ознаки мітохондріальної дисфункції при психічних захворюваннях

Шизофренія

Як говорилося вище, згадки про ознаки лактатацидозу та деяких інших біохімічних змін, що свідчать про порушення енергообміну під час шизофренії, почали з'являтися з 30-х років ХХ століття. Але тільки починаючи з 90-х років кількість відповідних робіт почала наростати особливо помітно, причому виріс і методичний рівень лабораторних досліджень, що відбилося в ряді оглядових публікацій.

На основі опублікованих робіт D. Ben-Shachar та D. Laifenfeld розділили всі ознаки мітохондріальних порушень при шизофренії на три групи: 1) морфологічні порушення мітохондрій; 2) ознаки порушення системи окисного фосфорилювання; 3) порушення експресії генів, відповідальних за мітохондріальні білки. Цей поділ може бути підкріплений прикладами інших робіт.

При аутопсії мозкової тканини хворих на шизофренію L. Kung і R. Roberts було виявлено зниження числа мітохондрій у фронтальній корі, хвостатому ядрі та шкаралупі. При цьому було зазначено, що воно було менш виражене у хворих, які отримували нейролептики, у зв'язку з чим автори вважали за можливе говорити про нормалізацію мітохондріальних процесів у мозку під впливом нейролептичної терапії. Це дає підстави згадати і статтю Н.С. Коломієць та Н.А. Уранової про гіперплазію мітохондрій у пресинаптичних терміналях аксонів у ділянці substantia nigra при шизофренії.

L. Cavelier та співавт. , досліджуючи аутопсійний матеріал мозку хворих на шизофренію, виявили зниження активності IV комплексу дихального ланцюга в хвостатому ядрі.

Наведені результати дозволили висунути припущення про первинну або вторинну роль мітохондріальної дисфункції у патогенезі шизофренії. Однак досліджений аутопсійний матеріал ставився до хворих, які отримували лікування нейролептиками, і, природно, мітохондріальні порушення були пов'язані з лікарським впливом. Зазначимо, що подібні припущення, часто небезпідставні, супроводжують історію виявлення мітохондріальних змін у різних органах і системах при психічних та інших захворюваннях. Що стосується можливого впливу власне нейролептиків, слід нагадати, що схильність до лактат-ацидозу у хворих на шизофренію виявлена ​​ще в 1932 р., майже за 20 років до їх появи.

Зниження активності різних компонентів дихального ланцюга було виявлено у фронтальній та скроневій корі, а також базальних гангліях мозку та інших тканинних елементах - тромбоцитах та лімфоцитах хворих на шизофренію. Це дозволило говорити про полісистемний характер мітохондріальної недостатності. S. Whatlеy та співавт. , зокрема, показали, що у фронтальній корі знижується активність IV комплексу, у скроневій - I, III та IV комплексів; у базальних гангліях - І та ІІІ комплексів, ніяких змін при цьому не було виявлено в мозочку. Слід зазначити, що у всіх досліджених ділянках активність внутрішньомітохондріального ферменту – цитратсинтази – відповідала контрольним значенням, що дало підставу говорити про специфічність отриманих результатів для шизофренії.

Додатково до розглянутих досліджень можна привести виконану у 1999-2000 роках. роботу J. Prince та співавт. , які досліджували активність дихальних комплексів у різних ділянках мозку хворих на шизофренію Ці автори не виявили ознак зміни активності I комплексу, проте активність IV комплексу було знижено у хвостатому ядрі. При цьому остання, так само як і активність II комплексу, була підвищена в шкаралупі та прилеглому ядрі. Причому підвищення активності IV комплексу у шкаралупі достовірно корелювало з вираженістю емоційної та когнітивної дисфункції, але не зі ступенем моторних порушень.

Слід зазначити, що автори більшості наведених вище робіт ознак порушення енергообміну пояснювали впливом нейролептиків. У 2002 р. були опубліковані дуже цікаві щодо цього дані A. Gardner і співавт. про мітохондріальні ферменти та продукцію АТФ у м'язових біоптатах у хворих на шизофренію, що лікувалися нейролептиками і не лікувалися ними. Вони встановили, що зниження активності мітохондріальних ферментів і продукції АТФ було виявлено у 6 з 8 хворих, які не отримували нейролептики, а у хворих на нейролептичну терапію хворих було встановлено підвищення продукції АТФ. Ці дані до певної міри підтвердили зроблені раніше висновки у роботі L. Kung і R. Roberts.

У 2002 р. було опубліковано результати ще однієї чудової роботи. У ній було вивчено активність I комплексу дихального ланцюга в тромбоцитах 113 хворих на шизофренію порівняно з 37 здоровими. Хворі були розділені на три групи: 1-а – з гострим психотичним епізодом, 2-я – з хронічною активною формою та 3-я – з резидуальною шизофренією. Результати показали, що активність I комплексу була достовірно підвищена порівняно з контролем у хворих груп 1 та 2 та знижена у хворих групи 3. Більш того, було виявлено достовірну кореляцію між отриманими біохімічними показниками та тяжкістю клінічних симптомів захворювання. Аналогічні зміни були отримані при дослідженні цього ж матеріалу РНК і білка флавопротеїнових субодиниць I комплексу. Результати цього дослідження, таким чином, не лише підтвердили високу ймовірність полісистемної мітохондріальної недостатності при шизофренії, а й дозволили авторам рекомендувати відповідні лабораторні методи моніторингу захворювання.

Через 2 роки 2004 р. D. Ben-Shachar і співавт. опублікували цікаві дані про вплив на дихальний ланцюг мітохондрій дофаміну, якому відводять істотну роль у патогенезі шизофренії. Було встановлено, що дофамін може пригнічувати активність I комплексу та продукцію АТФ. У цьому активність IV і V комплексів не змінюється. Виявилося, що на відміну дофаміну норадреналін і серотонін на продукцію АТФ не впливають.

Примітним є зроблений у зазначених вище роботах акцент на дисфункції I комплексу дихального ланцюга мітохондрій. Такі зміни можуть відображати відносно помірні порушення мітохондріальної активності, більш значущі з точки зору функціональної регуляції енергообміну, ніж грубі (близькі до летальних для клітини) падіння активності цитохромоксидази.

Стисло зупинимося тепер на генетичному аспекті мітохондріальної патології при шизофренії.

У 1995-1997 роках. L. Cavelier та співавт. було встановлено, що рівень «звичайної делеції» мітДНК (найчастіше зустрічається делеція 4977 пар нуклеотидів, що зачіпає гени субодиниць I, IV і V комплексів і лежить в основі декількох тяжких мітохондріальних захворювань, таких як синдром Кернса-Сейра та ін) не змінений в аутопсійному матеріалі мозку хворих на шизофренію, не накопичується з віком і не корелює зі зміненою активністю цитохромоксидази. Секвенуючи мітохондріальний геном у хворих на шизофренію, дослідники цієї групи показали наявність відмінного від контролю поліморфізму гена цитохрому b.

У зазначені роки було опубліковано також серію робіт групи R. Marchbanks та співавт. , Що вивчали експресію як ядерної, так і мітохондріальної РНК у фронтальній корі у випадках шизофренії Вони виявили, що це кількісно збільшені порівняно з контролем послідовності мали відношення до мітохондріальних генів. Була суттєво підвищена, зокрема, експресія мітохондріального гена 2-ї субодиниці цитохромоксидази. Чотири інші гени мали відношення до рибосомальної РНК мітохондрій.

Японські дослідники, досліджуючи 300 випадків шизофренії, не знайшли ознак мутації 3243AG (що викликає порушення в I комплексі при синдромі MELAS). Не було виявлено підвищеної мутаційної частоти в мітохондріальних генах 2-ї субодиниці I комплексу, цитохрому b та мітохондріальних рибосом при шизофренії в роботі K. Gentry та V. Nimgaonkar.

R. Marchbanks та співавт. виявили мутацію в 12027 парі нуклеотидів мітДНК (ген 4-ї субодиниці I комплексу), яка була у хворих на шизофренію чоловіків і якої не було у жінок.

Характеристика трьох ядерних генів комплексу I була вивчена у префронтальній та зоровій корі хворих на шизофренію R. Karry та співавт. . Вони встановили, що транскрипція та трансляція деяких субодиниць була знижена у префронтальній корі та підвищена – у зоровій (автори інтерпретували ці дані відповідно до уявлень про «гіпофронтальність» при шизофренії). При вивченні ж генів (включаючи гени мітохондріальних білків) у тканині гіпокампа у отримували лікування нейролептиками хворих на шизофренію ніяких змін виявлено не було.

Японські дослідники K. Iwamoto та співавт. , вивчаючи зміни у генах, відповідальних за спадкову інформацію для мітохондріальних білків, у префронтальній корі при шизофренії у зв'язку з лікуванням нейролептиками, отримали докази на користь лікарського впливу на клітинний енергообмін.

Наведені вище результати можуть бути доповнені даними прижиттєвих досліджень, які були наведені в огляді W. Katon та співавт. : при вивченні за допомогою магнітно-резонансної спектроскопії розподілу фосфорного ізотопу 31Р було виявлено зниження рівня синтезу АТФ у базальних гангліях та скроневій частці головного мозку хворих на шизофренію.

Депресія та біполярні афективні розлади

Японськими дослідниками T. Kato та співавт. при магнітно-резонансній спектроскопії було встановлено зниження внутрішньоклітинної рН та рівня фосфокреатину в лобовій частці головного мозку у хворих з біполярними розладами, у тому числі не отримували лікування. Цими ж авторами зниження рівня фосфокреатину у скроневій частці було виявлено у резистентних до літієвої терапії хворих. Інші автори знайшли зниження рівня АТФ у лобовій частці та базальних гангліях хворих з великою депресією. Зауважимо, що подібні ознаки спостерігалися у хворих на деякі мітохондріальні хвороби.

Що ж до молекулярно-генетичних даних, слід зазначити, що результати низки робіт свідчать про відсутність доказів участі делецій мітДНК у розвитку розладів настрою.

Ряд досліджень поліморфізму мітДНК, крім самого факту відмінності її гаплотипів у хворих з біполярними порушеннями та обстежуваних з контрольної групи, виявили деякі мутації, характерні для перших, зокрема, у позиціях 5178 та 10398 – обидві позиції перебувають у зоні генів I комплексу.

Є повідомлення про наявність мутацій у генах I комплексу, причому у мітохондріальних, а й ядерних. Так, у культурах лімфобластоїдних клітин, отриманих від хворих з біполярними розладами, була виявлена ​​мутація в гені NDUFV2, локалізованого в 18-й хромосомі (18р11), і кодує одну із субодиниць I комплексу. При секвенуванні мітДНК хворих з біполярними порушеннями була виявлена ​​характерна для них мутація в позиції 3644 гена субодиниці ND1, що також відноситься до I комплексу. Підвищення рівня трансляції (але не транскрипції) було виявлено щодо деяких субодиниць I комплексу у зоровій корі хворих з біполярними розладами. Серед інших досліджень наведемо дві роботи, в яких було досліджено гени дихального ланцюга та знайдено їх молекулярногенетичні порушення у префронтальній корі та гіпокампі хворих з біполярними розладами. В одній із робіт A. Gardner та співавт. у хворих з великою депресією було виявлено низку порушень мітохондріальних ферментів та зниження рівня продукції АТФ у скелетно-м'язовій тканині, при цьому була виявлена ​​достовірна кореляція між ступенем зниження продукції АТФ та клінічними проявами психічного розладу.

Інші психічні розлади

Досліджень, що стосуються мітохондріальної дисфункції за інших психічних розладів, небагато. Частина згадувалась у попередніх розділах огляду. Тут же спеціально згадаємо роботу P. Filipek та співавт. , в якій були описані 2 дитини з аутизмом та мутацією у 15-й хромосомі, в ділянці 15q11-q13. В обох дітей виявлено помірну моторну затримку розвитку, летаргію, виражену гіпотонію, лактат-ацидоз, зниження активності III комплексу та мітохондріальну гіперпроліферацію в м'язових волокнах. Ця робота примітна тим, що в ній були описані мітохондріальні порушення в симптомокомплексі захворювання, етіологічно пов'язаного з певною ділянкою геному.

Генеалогічні дані щодо можливої ​​ролі мітохондріальних порушень у патогенезі психічних захворювань

Вище ми вже згадували про таку особливість низки психічних хвороб, як підвищена частота випадків успадкування по материнській лінії, яка може опосередковано вказувати на участь мітохондріальної патології в їхньому патогенезі. Однак у літературі існують і переконливіші докази останнього.

У 2000 р. були опубліковані дані, отримані F. McMahon та співавт. , Що секвенували весь мітохондріальний геном у 9 неспоріднених пробандів, кожен з яких походив з великої родини з передачею біполярних розладів по материнській лінії. Явних відмінностей гаплотипів, порівняно з контрольними сім'ями, виявлено не було. Однак за деякими позиціями мітДНК (709, 1888, 10398 та 10463) було виявлено диспропорцію між хворими та здоровими. При цьому можна відзначити збіг даних за позицією 10398 з даними японських авторів, які припустили, що 10398А-поліморфізм мітДНК є фактором ризику розвитку біполярних порушень.

Найбільш суттєвим генеалогічним доказом ролі мітохондріальних дисфункцій у розвитку психічних розладів є факти наявності у хворих на класичні мітохондріальні хвороби родичів (частіше по материнській лінії) з помірними психічними порушеннями. Серед таких порушень часто згадуються тривога та депресія. Так, у роботі J. Shoffner та співавт. було встановлено, що вираженість депресії у матерів «мітохондріальних» хворих утричі перевищує показники контрольної групи.

Заслуговує на увагу робота B. Burnet і співавт. , які протягом 12 місяців проводили анонімне опитування хворих з мітохондріальними захворюваннями, а також членів їх сімей. Серед питань стосувалися стану здоров'я батьків та найближчих родичів хворих (по батьківській та материнській лініях). Було, таким чином, досліджено 55 сімей (група 1) з передбачуваним материнським та 111 сімей (група 2) з передбачуваним нематеринським типом успадкування мітохондріального захворювання. В результаті у родичів пацієнтів по материнській лінії порівняно з батьківською була виявлена ​​велика частота кількох патологічних станів. Серед них поряд з мігренями та синдромом роздратованого кишечника була і депресія. У групі 1 кишкові дисфункції, мігрень та депресія спостерігалися у більшого відсотка матерів з обстежених сімей – 60, 54 та 51% відповідно; у 2-й групі - у 16, 26 та 12% відповідно (р<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Фармакологічні аспекти мітохондріальної патології при психічних захворюваннях

Вплив застосовуваних у психіатрії лікарських засобів на функції мітохондрій

У попередніх розділах огляду ми коротко торкалися питань терапії. Обговорювалося, зокрема, питання про можливу дію нейролептиків на мітохондріальні функції. Було встановлено, що хлорпромазин та інші похідні фенотіазину, а також трициклічні антидепресанти, здатні впливати на енергообмін у тканині мозку: вони можуть знижувати рівень окисного фосфорилювання в окремих ділянках мозку, здатні роз'єднувати окислення та фосфорилювання, знижувати активність I комплексу та АТФази АТФ. Однак інтерпретація фактів у цій галузі потребує великої обережності. Так, роз'єднання окислення та фосфорилювання під впливом нейролептиків відзначено аж ніяк не у всіх областях мозку (вона не визначається в корі, таламусі та хвостатому ядрі). Крім того, існують експериментальні дані про стимулювання мітохондріального дихання нейролептиками. У попередніх розділах огляду ми також наводимо роботи, що свідчать про позитивну дію нейролептиків на функцію мітохондрій.

Карбамазепін та вальпроати відомі своєю здатністю пригнічувати функції мітохондрій. Карбамазепін призводить до підвищення рівня лактату в мозку, а вальпроати здатні пригнічувати процеси окисного фосфорилювання. Такі ж ефекти (щоправда, лише у високих дозах) було виявлено при експериментальному вивченні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну .

Літій, що досить широко використовується при лікуванні біполярних розладів, також, мабуть, може позитивно впливати на процеси клітинного енергообміну. Він конкурує з іонами натрію, беручи участь у регуляції роботи кальцієвих насосів у мітохондріях. A. Gardner і R. Boles у своєму огляді наводять слова T. Gunter - відомого фахівця з обміну кальцію в мітохондріях, який вважає, що літій «може впливати на швидкість, з якою ця система адаптується до різних станів та різної потреби в АТФ». Крім того, передбачається, що літій знижує активацію апоптозного каскаду.

A. Gardner та R. Boles наводять у згаданому огляді багато непрямих клінічних свідчень позитивного ефекту психотропних препаратів на симптоми, які, ймовірно, залежать від дизенергетичних процесів. Так, внутрішньовенне введення аміназину та інших нейролептиків знижує головний біль при мігрені. Добре відома ефективність трициклічних антидепресантів у лікуванні мігрені, синдрому циклічного блювання та синдрому подразненого кишечника. Карбамазепін та вальпроати використовуються при лікуванні невралгій та інших больових синдромів, включаючи мігрень. При лікуванні мігрені також ефективні літій та інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

Аналізуючи наведену вище досить суперечливу інформацію, можна дійти невтішного висновку, що психотропні засоби, безсумнівно, здатні проводити процеси енергообміну мозку і мітохондріальну активність. Причому вплив це – не однозначно стимулюючий або інгібуючий, а, швидше, «регулюючий». Воно при цьому може бути різним у нейронах різних відділів мозку.

Сказане вище дозволяє припустити, що недостатність енергії у мозку, можливо, стосується насамперед областей особливо порушених патологічним процесом.

Ефективність енерготропних препаратів при психічних розладах

В аспекті цієї проблеми важливим є отримання свідчень про зменшення або зникнення психопатологічних складових мітохондріальних синдромів.

У зазначеному аспекті в першу чергу заслуговує на увагу повідомлення T. Suzuki і співавт. про хворого на шизофреноподібні розлади на фоні синдрому MELAS. Після застосування коензиму Q10 та нікотинової кислоти у пацієнта на кілька днів зник мутизм. Є також робота, в якій наведені дані про успішне застосування дихлорацетату (часто вживаного в «мітохондріальній медицині» для зниження рівня лактату) у 19-річного чоловіка із синдромом MELAS, щодо впливу на картину делірію зі слуховими та зоровими галюцинаціями.

У літературі є також опис історії хворого на синдром MELAS з виявленою точковою мутацією 3243 мітДНК. У цього пацієнта розвинувся психоз із слуховими галюцинаціями та маренням переслідування, який вдалося купірувати протягом тижня низькими дозами галоперидолу. Однак пізніше у нього розвинулися мутизм і афективна тупість, які не піддавалися лікуванню галоперидолом, але зникли після лікування протягом місяця ідебеноном (синтетичний аналог коензиму Q10) у дозі 160 мг на добу. Ще в однієї пацієнтки з синдромом MELAS коензим Q10 у дозі 70 мг на добу допоміг впоратися з манією переслідування та агресивною поведінкою. Успішність застосування коензиму Q10 при лікуванні синдрому MELAS констатована і в роботі: йдеться про хворого, у якого не тільки запобігли інсультоподібним епізодам, а й купірували головний біль, тиніт і психотичні епізоди.

Є повідомлення про ефективність енерготропної терапії у хворих при психічних захворюваннях. Так, був описаний 23-річний хворий з терапевтично-резистентною депресією, вираженість якої суттєво зменшилася після 2-місячного застосування коензиму Q10 у дозі 90 мг на добу. Подібний випадок описаний і в роботі. Застосування карнітину в комплексі з кофакторами енергообміну виявилося ефективним при лікуванні аутизму.

Таким чином, у сучасній літературі є певні докази суттєвої ролі мітохондріальних порушень у патогенезі психічних розладів. Зазначимо, що у цьому огляді ми не зупинялися на нейродегенеративних хворобах похилого віку, для більшості яких важливе значення мітохондріальних порушень вже доведено, і їх розгляд потребує окремої публікації.

На підставі наведених даних можна стверджувати, що назріла необхідність об'єднання зусиль психіатрів та фахівців, які займаються мітохондріальними хворобами, спрямованих як на вивчення дизенергетичних основ порушень вищої нервової діяльності, так і аналіз психопатологічних проявів хвороб, пов'язаних із порушеннями клітинного енергообміну. У цьому аспекті потребують уваги як нові діагностичні (клінічні та лабораторні) підходи, так і розробка нових способів лікування.

1 Слід зазначити, що серед відповідних описів велике місце займають випадки з виявленою мутацією мітДНК 3243AG – загальновизнаною причиною розвитку синдрому MELAS.

Література

1. Кнорре Д.Г., Мизіна С.Д. Біологічна хімія М.: Наука 2002.
2. Ленінджер А. Основи біохімії. За ред. В.А. Енгельгардт. М: Світ 1985 року.
3. Лук'янова Л.Д. Мітохондріальна дисфункція – типовий патологічний процес, молекулярний механізм гіпоксії. У кн.: Проблеми гіпоксії: молекулярні, фізіологічні та медичні аспекти. За ред. Л.Д. Лук'янової, І.Б. Ушакова. М – Воронеж: Витоки 2004; 8-50.
4. Северин Є.С., Алейнікова Т.Л., Осипов Є.В. Біохімія. М: Медицина 2000.
5. Сухоруков В.С. Вроджені дисфункції мітохондріальних ферментів та їх роль у формуванні тканинної гіпоксії та супутніх патологічних станів. В кн.: Проблеми гіпоксії: молекулярні, фізіологічні та медичні аспекти. За ред. Л.Д. Лук'янова, І.Б.Ушаков. М: Витоки 2004; 439-455.
6. Сухоруков В.С. До розробки раціональних принципів енерготропної терапії. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Вуглеводний обмін при психічних захворюваннях: асоційовані зміни фосфатного обміну. В: Є.Є. Хімвіч (ред.). Біохімія, шизофренії та афективні захворювання. Балтімор 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. Гіперінтенсивність Т2 при біполярному розладі; порівняння магнітно-резонансної томографії та мета-аналіз літератури. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Ефективна профілактична терапія синдрому циклічної блювоти у дітей із застосуванням амітриптіліну або ципрогептадину. Педіатрія 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Відповідаючи на розбіжність paradigm для bi polar depression: значення longterm management. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Баркович А.Дж., Гуд В.В., Кох Т.К., Берг Б.О. Мітохондріальні розлади: аналіз їх клінічних та візуалізаційних характеристик. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Бен-Шачар Д. Мітохондріальна дисфункція при шизофренії: можливий зв'язок з дофаміном. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Бен-Шачар Д., Лайфенфельд Д. Мітохондрії, синаптична пластичність і шизофренія. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamine toxicity involves mitochondrial complex I inhibition: implications to dopamine-related neuropsychiatric disorders. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Дозволяє Kearns-Sayre syndrome with autoimmune thyroiditis і можливо Hashimoto encephalopathy. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Maternal inheritance в cyclic vomiting syndrome with neuromuscular disease. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. та ін. Висока ймовірність до depression and anxiety в матусі й інших matrilineal relations of children with presumed maternally inherited mitochondrial disorders. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Психіатрична якорбідність у першому стані somatization disorder. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​Boles R.G. Мітокондріальний внесок у звільнення, dysmotility і migraine? J Affect Disord 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. та ін. Покращена cytochrome-c oxidase діяльністю і лаком age-related accumulation mitochondrial DNA deletions in brains of schizophrenics. Genomics 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Окулярна клініко-патологічна послідовність мітокондріального енcephalomyopathy overlap syndromes. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery PF, Turnbull D.M. Мітокондріальний медицина. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Schizophrenia and valproate. Psychopharmacol Bull 2003; 7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Рамки complaints in depressed inpatients. Psychopathology 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Symptom patterns of depression in ambulatory medical and psychiatric patients. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. та ін. Antidepressants в ході irritable bowel syndrome і visceral pain syndromes. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. та ін. Fluoxetine interacts with li pid bilayer inner membrane in isolated rat brain mitochondria, inhibiting electron transport і F1F0-ATPase активності. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Biochemical effects of drugs acting on central nervous system. Хлорпромазін. In: E. Jucker (ed.). Progress in drug research. Basel und Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Відповідні фенотіазіни: фармакологія і хімічна структура. In: A. Burger (ed.). Drugs впливає на центральну нервову систему. London: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. та ін. State-dependent alterations in mitochondrial complex I activity in platelets: a potential peri pheral marker for schizophrenia. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone RM, Gottlieb J.S. та ін. Плоди glutathione, лактичний acid і pyruvic acid relationshi ps в schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mechanisms of action of antidepressants: new data from Escitalopram . Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Clinical spectrum of mitochondrial diseases. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan AJ, Franco K. Review of literature on major mental disorders in adult patients with mitochondrial diseases. Psychosomatics 2006; 47:1-7.
35. Fili pek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Мітокондріальний розлад в autistic patients with 15q inverted duplication. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. Новий приклад до амортизаційного департменту терапія міграїнної ліхтарі з внутрішнім haloperidol: a case series. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. та ін. Dynamics of volume transmission in the brain. Фокус на catecholamine і opioid peptide communication and the role uncoupling protein 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. та ін. Мітоchondrial функція в neuroleptic-free and medicated schizophrenia . Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., ​​Johansson A., Wibom R. та ін. Відміни мітокондиціонера функцій і регуляції з особистими перешкодами у вибраних майорих нестримних відхиленнях пацієнтів. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. та ін. Зміни з rcbf і мітокондріальний dysfunction в major depressive disorder: a case report. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitochondrial dysfunction and alterations of brain HMPAO SPECT in depressive disorder - perspectivas on origins of “somatization” . Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. 42. Gardner A., ​​Boles R.G. Чи є “Mitochondrial Psychiatry” in the Future? A Review. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Мітоchondrial DNA варіанти в schizohrenia: asociation studies. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibits aluminum-induced apoptosis in rabbit hippocampus, за допомогою cytochrome з переміщення, Bcl-2 зменшення, Bax elevation і caspase3 activation. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. та ін. Sex differences in the familiar transmission of schizophrenia. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. та ін. Autism поєднана з мітоchondrial DNA G8363A transfer RNA(Lys) mutation. J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Circadian rhythms, oxidative stress, і antioxidative defense mechanisms. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Вирішення muscle mitochondrial DNA в пацієнтів з mitochondrial myopathies. Nature 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. та ін. Психіатричні симптоми в пацієнта з diabetes mellitus поєднані з точкою mutation в mitochondrial DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Доведений вираз мітохондріявідносяться гени в postmortem брами пацієнтів з двома полярними disorder або schizophrenia, як показано на великому рівні DNA microarray analysis. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitochondrial complex I subunits expression is altered in schizophrenia: a postmortem study. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Alterations in brain phosphorous metabolism in bi polar disorder detected in vivo 31P and 7Li magnetic resonance spectroscopy. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. та ін. Reduction of brain phosphocreatine in bi polar II disorder відзначений phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Deletion of leukocyte mitochondrial DNA в bi polar disorder. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon FJ, Crowe R.R. Збільшені рівні мітокондріального DNA ухиляння в язик пацієнтів з двома двома дисциплінами. Biol Psychiat 1997; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon FJ. та ін. Quantitative analysis leukocyte mitochondrial DNA deletion in affective disorders. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitochondrial dysfunction в bi polar disorder. Bipolar Disorder 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Асоціація з bi polar disorder with 5178 polymorphism in mitochondrial DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. Інші, forgotten genome: mitochondrial DNA і mental disorders. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitochondrial DNA polymorphisms in bi polar disorder. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depression and somatization: a review. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran TJ, Mann JJ. In vivo neurochemistry of the brain in schizophrenia як перетворюється на magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Біохімічні теорії з schizophrenia. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. та ін. Психіатричне симптоми в пацієнта з клінічними ознаками MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. та ін. Мітоchondrial genetic analyses suggest selection at maternal lineages in bi polar affective disorder. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. та ін. Постійна органічна індивідуальність змінюється як гостра психіатрична manifestation MELAS syndrome. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Synaptic contacts в schizohrenia: studies з використанням імунотоксичних хімічних ідентифікацій допамінергіческіх нейронів. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Конраді C., Eaton M., MacDonald M.L. та ін. Molecular evidence for mitochondrial dysfunction в bi polar disorder. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Мітоchondrial pathology в людській schizophrenic striatum: a postmortem ultrastructural study. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Cluster headache and cluster variants. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre syndrome with muscle mitochondrial DNA deletion. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. та ін. Мітокондріальний послідовність варіантів у пацієнтів з schizohrenia. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. p align="justify"> Біологічні rhythms as organization and information. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Розвиток мітоchondrial медицини. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien . Experientia 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Аспекти oxidative metabolism in schizophrenia. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. та ін. На мітоchondrial DNA sequence variant поєднується з schizohrenia і oxidative stress. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. та ін. Досвідчений вплив на прямий hemoperfusion of coma, як наслідок, від мітоchondrial dysfunction в acute valproate intoxication. Epilepsia 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Оцінка для мітокондріального oxidative phosphorylation defect in brains from patients with schizophrenia. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon FJ, Chen YS, Patel S. et al. Мітоchondrial DNA sequence diversity в bi polar affective disorder. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. та ін. Mental disorders in diabetic patients with mitochondrial transfer RNA(Leu) (UUR) mutation at position 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. та ін. Association між major depressive disorder and physical illness. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Зміна субклінічними змінами при літієвій prophylaxis: тривалість studium. Психопатологія 1987; 20: 155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. та ін. Низькі рівні нуклеосидного трифосфату в основний ганґлія з розблокованими предметами: phosphhorous- 31 magnetic resonance spectroscopy study. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Study of altered gene expression у frontal cortex від schizophrenic patients using differential screening. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. та ін. Mitochondrial DNA 3644T>C mutation поєднана з bi polar disorder. Геноміка 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. та ін. Взаємний вплив енергійного metabolism в lithium-resistant bi polar disorder виявлено з фокусом 31P-MR spectroscopy. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Recurrent visual loss in Leber hereditory optic neuropathy. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. та ін. Juvenile Kearns-Sayre syndrome ініціативно misdiagnosed як psychosomatic disorder. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. та ін. Absence asociation між mitochondrial DNA mutation в nucleotide position 3243 and schizophrenia в Japanese. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Mitochondrial gene abnormalities as cause of psychiatric diseases. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Advanced telomere shortening в respiratory chain disorders. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. та ін. Depressive disorder due to mitochondrial transfer RNALeu(UUR) mutation. Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak PJ, Waller D. Antidepressant drugs: additional clinical uses. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, і strokelike episodes (MELAS) syndrome: an autopsy report. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. та ін. Мітокондріальна функція є різносторонньою введеною в основний ганґлія хронічних schizophrenics. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. та ін. Putamen mitochondrial energy metabolism є highly correlated до емоційного і intellectual impairment в schizophrenics. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Musculoskeletal pains and depression в middle-aged Finnish population. Pain 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. та ін. Хвороба дія в звичайних об'єктах і в пацієнтів, що впливають на мітокондріальний вплив без клінічної центральної нервової системи вдосконалення: phosphhorus magnetic resonance spectroscopy study. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. та ін. Dietary carbamazepine administration decreases liver pyruvate carboxylase activity and biotinylation by decreasing protein and mRNA expression in rats. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Відповідь про соціалізацію в schizophrenia пацієнтів: природного follow-up study. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. та ін. Діяльність варіату на мітоchondrial мембрани: електронний paramagnetic resonance і transmembrane protein movement studies. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. та ін. Therapeutic effects of sodium dichloroacetate on visual і auditory hallucinations in patient with MELAS. Neuropediatrics 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler L.E. На центрі мітокондріального дослідження: дії і риси. Mitochondrion 2001; 1: 1: 3-31.
104. Seeman P. Tardive dyskinesia, допамін receptors, і neuroleptic damage to cell membranes. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. та ін. MELAS point mutation with unusual clinical presentation. Neuromuscul Disord 1993; 3: 191-193.
106. Shapira A.H.V. Мітокондріальний розробник. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. та ін. Morbidity risk of schizophrenia до parents і siblings of schizophrenic patients. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. та ін. Coenzyme Q10 призведе до психіатричними симптомами в adult-onset мітоchondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis і сильні епізоди: a case report. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. та ін. Мітоchondrial encephalomyopathy поєднані з єдиною нуклеотидною парою рішучості в mitochondrial tRNALeu (UUR) gene. Neurology 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner JM, Wallace D.C. Oxidative phosphorylation diseases. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). Метаболічні та молекулярні основи у внесених умовах. 7th edition, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Силанпаа М. Карбамазепін, фармакологічне і клінічне застосування. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. та ін. Дія fluoxetine on rat liver mitochondria. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA disease in the primary care setting. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic Disord 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitochondrial міопатії та офтальмологія в sporadic patient з 5698G>A mitochondrial DNA mutation. Neuromuscul Disord 2004; 14: 815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. та ін. Regulation of the energy coupling в mitochondria може бути steroid і thyroid hormones. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Можлива поєднання між ефективним disorder and partially deleted mitochondrial DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone KJ, Viera AJ, Parman C.L. Off-label applications for SSRIs. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. та ін. Reye-like syndrome поєднана з valproic acid. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. та ін. Мітокондріальний енcephalomyopathy (MELAS) з ментальним disorder. CT, MRI та SPECT findings. Neuroradiology 1990; 32:1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. та ін. Diabetes mellitus поєднані з 3243 мітоchondrial tRNA(Leu(UUR)) mutation: клінічні features and coenzyme Q10 treatment. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Ризикові фактори для schizohrenia. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psychiatric symptoms in MELAS; a case report. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. та ін. 31P magnetic resonance spectroscopy у frontal lobe major depressed patients. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace DC, Singh G., Lott M.T. та ін. Мітоchondrial DNA mutation поєднана з Leber's hereditary optic neuropathy. Science 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. та ін. Мітоchondrial DNA control region sequence variation в migraine headache і cyclic vomiting syndrome. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. та ін. Association of mitochondrial complex I subunit gene NDUFV2 на 18p11 з bi polar disorder. Am J Med Genet 2003; 120В: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Мітокондріальний запобігання в schizohrenia і інші функціональні психіки. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley SA, Curti D., Das Gupta F. et al. Superoxide, neuroleptics і ubiquinone і cytochrome b5 reductases в brain і lymphocytes від normals і schizophrenic пацієнтів. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec PS, Pulver AE, McGrath JA, Tam D. Schizophrenia gender and familiarl risk. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. та ін. Підвищення втрати і асимметрії в першу чергу. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Усунення мітокондріального DNA в Kearns-Seyre syndrome. Neurology 1988; 38: 1339-1346.

Явище гетероплазмії визначає існування в одній клітині нормальних мітохондрій та мітохондрій з порушеною функцією. За рахунок перших клітина може функціонувати якийсь час. Якщо продукція енергії в ній падає нижче за певний поріг, то відбувається компенсаторна проліферація всіх мітохондрій, включаючи дефектні. У найгіршому становищі виявляються клітини, які споживають багато енергії: нейрони, м'язові волокна, кардіоміоцити.

Через витік у дихальному ланцюзі мітохондрії постійно продукують вільні радикали на рівні 1–2 % поглиненого кисню. Кількість продукції радикалів залежить від мембранного потенціалу мітохондрій, зміни якого впливає стан АТФ-залежних калієвих каналів мітохондрій. Відкриття цих каналів спричиняє зростання утворення вільних радикалів, пошкодження інших білків мітохондріальних мембран та мтДНК. ДНК мітохондрій не захищена гістонами та добре доступна для радикалів, що проявляється у зміні рівня гетероплазмії. Прийнято вважати, що наявність 10% мітохондрій із зміненою ДНК не впливає на фенотип.

4. КЛАСИФІКАЦІЯ ТА ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА

МИТОХОНДРІАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Єдиної етіологічної класифікації МОЗ нині не існує через невизначеність вкладу мутацій ядерного геному в їх етіологію та патогенез. Існуючі класифікації засновані на 2-х принципах: локалізація мутантного гена в мтДНК або яДНК та участь мутантного білка в реакціях окисного фосфорилювання.

Етіологічна класифікація (2006) включає мітохондріальні хвороби, пов'язані з дефектами:

· мтДНК;

· яДНК;

· інтергеномних взаємодій

Патогенетична класифікація (по, 2000) підрозділяє мітохондріальні хвороби на обумовленіпорушенням:

· карнітінового циклу;

· окиснення жирних кислот;

· метаболізму пірувату;

· Циклу Кребса;

· роботи дихального ланцюга;

· сполучення окислення та фосфорилювання.

У клінічній практиці об'єднують комбінації симптомів МОЗ, що часто зустрічаються, в синдроми.

Мітохондріальні захворювання - гетерогенна група захворювань, що характеризуються генетичними та структурно-біохімічними дефектами мітохондрій, порушенням тканинного дихання. За походженням МОЗ поділяються на первинні (спадкові) та вторинні.

Причинами спадкових МОЗ є мутації мітохондріального та (або) ядерного геному .

На сьогодні відомо більше 200 захворювань, спричинених мутацією мтДНК.

У міру накопичення клініко-діагностичних даних у різних країнах було встановлено, що у дітей приблизно кожне третє спадкове метаболічне захворювання пов'язане з мітохондріями. За даними Н. Г. Даниленка, (2007) у популяціях частота мітохондріальних хвороб варіює від 1:5000 до 1:35000. Мінімальна частота МОЗ у популяції дорослих мешканців Великобританії оцінюється як (1–3):10000.

Характеристика клінічних особливостей МОЗ подано у таблиці 2.

Таблиця 2 - Клінічні особливості мітохондріальних захворювань (2007)

Клінічні особливості	Патофізіологічне значення
Полісистемність, поліорганність, "нез'ясовність" поєднання симптомів з боку органів, не пов'язаних за походженням	Поразка органів, які мають близький «поріг» чутливості до порушення окисного фосфорилювання
Наявність гострих епізодів у дебюті захворювання або його розгорнутій стадії	« Метаболічний криз», пов'язаний із зривомбалансу між потребами тканини в енергозабезпеченні та рівнем анаеробного дихання
Варіабельний вік початку симптоматики (від 1 до 7 десятиліття життя)	Варіабельний рівень мутантної мтДНКв різних тканинах у різний момент часу
Посилення симптоматики з віком	Наростання числа мутацій мтДНК та ослаблення інтенсивності окисного фосфорилювання у міру старіння

Поразка більшості систем і органів при МОЗ можна пояснити тим, що багато процесів, що протікають в організмі, енергозалежні. Відносна енергозалежність органів та тканину порядку зменшення: ЦНС, скелетні м'язи, міокарда, орган зору, нирки, печінка, кістковий мозок, ендокринна система.

Нейронам потрібна велика кількість АТФ для синтезу нейромедіаторів, регенерації, підтримки необхідного градієнтаNa+ та К+, проведення нервового імпульсу. Скелетні м'язи споживають незначні кількості АТФ, але при фізичному навантаженні ці потреби зростають у десятки разів. У міокарді постійно відбувається механічна робота, необхідна циркуляції крові. Нирки використовують АТФ у процесі реабсорбції речовин під час утворення сечі. У печінці відбувається синтез глікогену, жирів, білків та інших сполук.

5. ДІАГНОСТИКА МІТОХОНДРІАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Мітохондріальні хвороби складні для діагностики. Визначається це відсутністю суворого зв'язку між сайтом мутації та клінічним фенотипом. Це означає, що та сама мутація може викликати різні симптоми, а той самий клінічний фенотип можуть формувати різні мутації.

Тому для встановлення діагнозу мітохондріального захворювання важливийкомплексний підхід, заснований на генеалогічному, клінічному, біохімічному, морфологічному (гістологічному), генетичному аналізах.

Генеалогічний аналіз

Наявність у сімейному анамнезі синдрому раптової немовляти, кардіоміопатій, деменцій, раннього інсульту, ретинопатій, діабету, затримки розвитку може вказувати на мітохондріальну природу наявного захворювання.

Клінічні прояви мітохондріальних захворювань

Міопатичний синдром: слабкість та атрофія м'язів, зниження міотонічного тонусу, м'язові болі, непереносимість фізичного навантаження (посилення м'язової слабкості, поява блювоти та головного болю).

Центральна нервова система та органи почуттів: летаргія, кома, затримка психомоторного розвитку, деменція, порушення свідомості, атаксія, дистонія, епілепсія, міоклонічні судоми, «метаболічний інсульт», сліпота центрального походження, пігментний ретиніт, атрофія зорових нервів, ністагм, катаракта, офтальмоплегія, пт гіпоакузія, дизартрія, сенсорні порушення, сухість слизової рота, гіпотонія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, інсультоподібні епізоди, геміанопсія.

Периферична нервова система: аксональна нейропатія; порушення рухової функції гастроінтестинального тракту.

Серцево-судинна система: кардіоміопатія (зазвичай гіпертрофічна), аритмія, порушення провідності.

Шлунково-кишковий тракт: часті диспептичні явища (блювання, діарея), атрофія ворсинок кишківника, екзокринна недостатність підшлункової залози.

Печінка:прогресуюча печінкова недостатність (особливо у немовлят), гепатомегалія.

Нирки: тубулопатія (на кшталт синдрому Де Тоні-Дебре-Фанконі: фосфатурія, глюкозурія, амінацидурія), нефрит, ниркова недостатність.

Ендокринна система: затримка росту, порушення статевого розвитку, гіпоглікемія, цукровий та нецукровий діабет, гіпотиреоз, гіпопаратиреоїдизм, гіпоталамо-гіпофізарна недостатність, гіперальдостеронізм.

Система кровотворення:панцитопенія, макроцитарна анемія.

Основні біохімічні прояви мітохондріальних захворювань

Підвищення рівня:

· лактату та пірувату в крові (лікворі);

· 3-гідроксимасляної та ацетооцтової кислот у крові;

· аміаку у крові;

· Амінокислот;

· жирних кислот із різною довжиною ланцюга;

· Міоглобіну;

· продуктів перекисного окиснення ліпідів;

· сечової екскреції органічних кислот.

Зниження:

· активності деяких ферментів енергетичного обміну у мітохондріях;

· вмісту загального карнітину у крові.

Лактатний ацидозє практично постійним супутником мітохондріальних хвороб, але проявляється і за інших форм патології. Тому ефективнішим є вимірювання рівня лактату у венозній крові після помірного фізичного навантаження на велоергометрі.

Основні зміни структури скелетного м'яза при мітохондріальній недостатності

Морфологічне дослідження дозволяє за допомогою світлової та електронної мікроскопії у поєднанні з гістохімічними методами виявити порушення кількості та будови мітохондрій, ознаки їх дисфункцій та зниження активності мітохондріальних ферментів.

Cветова мікроскопія із застосуванням різних видів спеціального забарвлення, у т. ч. та для визначення активності мітохондріальних ферментів виявляє:

· феномен «рваних» (шорстких) червоних волокон (RRF - "ragged" red fibres ) у кількості понад 5 % (при фарбуванні по Гоморі, Альтману нагадує розрив волокон по периферії та обумовлений скупченням проліферуючих генетично змінених мітохондрій під сарколемою);

· гістохімічні ознаки недостатності мітохондріальних ферментів (циклу Кребса, респіраторного ланцюга), особливо цитратсинтетази, сукцинатдегідрогенази та цитохром-С-оксидази;

· субсарколеммальне накопичення глікогену, ліпідів, кальцію(вважають, що накопичення жирових крапель у різних тканинах, у т. ч. у м'язових волокнах, відбувається внаслідок порушення окислення жирних кислот у мітохондріях) .

При електронноїмікроскопії визначають:

· проліферацію мітохондрій;

· скупчення аномальних мітохондрій під сарколеммою;

· поліморфізм мітохондрій з порушенням форми та розміру, дезорганізацією христ;

· наявність у мітохондріях паракристалічних включень;

· наявність мітохондріально-ліпідних комплексів.

Генетичний аналіз для підтвердження діагнозу мітохондріального захворювання

Виявлення будь-якого виду мітохондріальної мутації з досить високим співвідношенням аномальної та нормальної мтДНК підтверджує діагноз мітохондріального захворювання чи синдрому. Відсутність мітохондріальної мутації дозволяє передбачати у пацієнта наявність патології, пов'язаної з мутацією яДНК.

Відомо що рівень гетероплазмії багато в чому визначає фенотипічний прояв мутації. Тому, під час проведення молекулярного аналізу необхідно оцінювати кількість мутантних мтДНК. Оцінка рівня гетероплазмії включає детекцію мутації, проте методи виявлення мутації не враховують рівень її гетероплазмії.

1. Метод клонування дає достовірні кількісні результати (найбільш трудомісткий та тривалий).

2. Флуоресцентна ПЛР надає більш точні результати за меншої трудомісткості (не дозволяє виявляти дрібні делеції та вставки).

3. Денатуруюча високороздільна рідинна хроматографія дає відтворювані результати за будь-яких видах мутацій (делеції, вставки, точкові мутації), що у стані гетероплазмії (оцінка рівня гетероплазмії більш точна проти двома попередніми).

4. ПЛР у реальному часівикористовується для виявлення такількісної оцінки мутацій мтДНК Використовують: зонди, що гідролізуються (TaqMan), інтеркалюючий барвникSYBR.

Найбільш точні оцінки дають 3 методи:

· мінісеквенування ( SNaP - shot ) - визначення однонуклеотидних замін, делецій та інсерцій короткими зондами (15–30 нуклеотидів). Ділянка ДНК несе мутацію, наприкладCTвиділяється та апліфікується з допомогою ПЛР. Ця ділянка є матрицею. Зонд має ідентичну структуру, масу 5485 Так, але коротше матриці на один нуклеотид. До суміші зонда і матриці додають нуклеотиди Т і С. Якщо до зонда приєднається нуклеотид, то матриця «дикого» типу і її маса складе 5758 Так. Якщо нуклеотид Т - матриця була мутантного типу з масою 6102 Так. Потім масу одержаних зразків визначають за допомогою мас-спектрометра.

· Піросеквенування - поєднання секвенування та синтезу. Матрицю інкубують у суміші з 4-х ферментів, 4-х дезоксинуклеотидтрифосфатів (dATP, dСТP, dGТP, dТТP) та 4-х термінаторів транскрипціїdNTP. Приєднання комплементарного нуклеотиду супроводжується біохімічною флуоресцентною реакцією.

· Biplex Invader - дозволяє виявляти відразу 2 мутації.

Однак, при порівнянні точностіBiplexInvaderвиявився найпростішим у використанні, аSNaPshot- Найдорожчим.

В даний час перевага надається чіповим технологіям , що дозволяє аналізувати основні патогенні мутації мтДНК відразу в багатьох зразків, встановлюючи при цьому рівень гетероплазмії кожної окремої мутації.

Алгоритм діагностики мітохондріальних захворювань (за 2007)

1. Необхідна доказова клінічна підозра на наявність мітохондріальної хвороби. У типових випадках це може бути виявлення клінічної картини, характерної для тієї чи іншої форми мітохондріальної енцефаломіопатії (MELAS, MERRF тощо), проте «класичні» варіанти цих фенотипів зустрічаються порівняно рідко.

Виявлення загальноприйнятих лабораторних маркерів мітохондріальної дисфункції, мультисистемного, поліорганного ураження (для цього потрібен відповідний цілеспрямований пошук), а також материнського типу спадкування вказують на мітохондріальну природу хвороби.

2. Дослідження мтДНК у лімфоцитах(У пацієнтів із чіткими фенотипами MELAS, MERRF, атрофією зорових нервів Лебера). При виявленні мутації, що шукається, діагноз конкретної мітохондріальної хвороби може вважатися підтвердженим.

3. За відсутності мутацій в лімфоцитах проводять біопсію скелетної м'язи (зазвичай чотириголовий або дельтоподібний), т. до. скелетний м'яз є надійнішим джерелом мтДНК (відсутність клітинних поділів у м'язі сприяє «утриманню» мітохондрій, що містять мутантну мтДНК). Зразки м'язових біоптатів ділять на 3 частини: одна – для мікроскопічного дослідження (гістологія, гістохімія та електронна мікроскопія), друга – для ензимологічного та імунологічного аналізу (вивчення характеристик компонентівдихального ланцюга), третя – для молекулярно-генетичного аналізу.

4. За відсутності відомих мутацій мтДНК у м'язовій тканині проводять розгорнутий молекулярно-генетичний аналіз – секвенування всього ланцюга мтДНК (або кандидатних генів ядерної ДНК) з метою виявлення нового варіанта мутації.

5. Ідентифікація конкретного біохімічного дефекту в тій чи іншій ланці дихального ланцюга мітохондрій є альтернативою вивчення скелетної мускулатури.

6. ЛІКУВАННЯ МИТОХОНДРІАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

В даний час мітохондріальні захворювання практично не виліковні. Однак можливо або відстрочити розвиток захворювання, або уникнути наслідування патогенної мітохондріальної мутації.

Принципи терапії мітохондріальних захворювань

1. Симптоматичне лікування:

Дієта складається залежно від патогенезу.

· При патології транспорту та окислення жирних кислот рекомендується часте та дробове харчування зі зниженням калорійності їжі.

· При порушенні обміну піровиноградної кислоти для поповнення дефіциту ацетил-Ко-А використовується дієта кетогенна.

· При дефіциті ферментів ЦТК застосовується часте годування.

· При дефіциті дихального ланцюга та окисного фосфорилювання знижують кількість вуглеводів.

Медикаментозна терапія.

· Препарати, що активізують перенесення електронів у дихальному ланцюзі (коензимQ10 , вітаміни К1 та К3, препарати бурштинової кислоти, цитохром С).

· Кофактори ензимних реакцій енергетичного обміну (нікотинамід, рибофлавін, карнітин, ліпоєва кислота та тіамін).

· Засоби, що зменшують рівень лактат-ацидозу (дихлорацетат, димефосфон).

· Антиоксиданти (убіхінон, вітамін С та Е).

Виключення препаратів, що інгібують енергообмін (барбітурати, хлорамфенікол).

ШВЛ, протисудомні препарати, ферменти підшлункової залози, переливання компонентів крові.

Опис:

Мітохондріальні захворювання - група спадкових захворювань, пов'язаних з дефектами у функціонуванні мітохондрій, що призводять до порушень енергетичних функцій у клітинах еукаріотів, зокрема людини.
Мітохондріальні захворювання зумовлені генетичними, структурними, біохімічними дефектами мітохондрій, що призводять до порушень дихання тканин. Вони передаються тільки по жіночій лінії до дітей обох статей, оскільки сперматозоїди передають зиготі половину ядерного геному, а яйцеклітина постачає і другу половину геному, і мітохондрії. Патологічні порушення клітинного енергетичного обміну можуть виявлятися як дефектів різних ланок у циклі Кребса, в дихальної ланцюга, процесах бета-окислення тощо.

Не всі ферменти та інші регулятори, необхідні для ефективного функціонування мітохондрій, кодуються мітохондріальною ДНК. Більшість мітохондріальних функцій контролюється ядерною.

Можна виділити дві групи мітохондріальних захворювань:

Яскраво виражені спадкові синдроми, зумовлені мутаціями генів, відповідальних за мітохондріальні білки (синдром Барта, синдром Кернс-Сейра, синдром Пірсона, синдром MELAS, синдром MERRF та інші).

Вторинні мітохондріальні захворювання, що включають порушення клітинного енергообміну як важливу ланку формування патогенезу (хвороби сполучної тканини, глікогеноз, печінкова недостатність, панцитопенія, а також діабет, та інші).

Причини мітохондріальних захворювань:

Пошкодження мітохондрій в основному виникає через вплив реактивних форм кисню (РФК). Нині вважають, більшість РФК утворюється комплексами I і III, ймовірно, внаслідок вивільнення електронів під впливом НАД-Н і ФАД-Н в ЦПЭ. Мітохондрії використовують приблизно 85% кисню, споживаного клітиною, в процесі утворення АТФ. В ході нормального процесу ОФ від 0.4% до 4.0% всього вживаного кисню перетворюється в мітохондріях в супероксидні радили. Супероксид трансформується до пероксиду водню (Н2О2) за допомогою ферментів детоксикації - марганцевої супероксиддисмутази (Mn-СОД) або цинк/мідь- супероксиддисмутази (Cu/Zn СОД),- а потім до води за допомогою глутатіонпероксидази (ГП) ІІІ). Однак, якщо ці ферменти не здатні досить швидко конвертувати РФК, такі як супероксид-радикал, до води, відбувається оксидативне пошкодження і акумулюється в мітохондріях. Глутатіон в ПР є одним з основних антиоксидантів в організмі. Глутатіон є трипептид, що містить глутамін, гліцин і цистеїн. ДП вимагає селен як кофактор.

Показано, що сто супероксид in vitro ушкоджує залізо-сірчаний кластер, що знаходиться в активному центрі аконітази, фертенту циклу ТКК. Через це залізо входить у реакцію з Н2О2 із заснуванням гідроксильних радикалів через реакцію Фентона (Fenton). Крім того, оксид азоту (NO) утворюється в мітохондріях за допомогою мітохондріальної синтази оксиду азоту (МтСОА), а також вільно дифундує в мітохондрії з цитозолю. NO реагує з O2 з утворенням іншого радикала-пероксинітриту (ONOO-). Разом ці два радикали та інші радикали можуть завдати істотного пошкодження мітохондріям та іншим компонентам клітини.

У мітохондріях елементами, які особливо схильні до впливу вільних радикалів, є ліпіди, білки, окислювально-відновні ферменти та мтДНК. Пряме пошкодження мітохондріальних білків знижує їхню афінність до субстратів або коферментів і таким чином порушують їхню функцію. Проблема ускладнюється тим, що якщо пошкодження мітохондрії відбулося, то функція мітохондрії може бути скомпрометована збільшенням потреб клітин для процесів репарації енергії. Мітохондріальна дисфункція може призвести до ланцюгового процесу, при якому мітохондріальне ушкодження спричиняє додаткове ушкодження.

Комплекс I особливо чутливий до дії оксиду азоту (NO). У тварин, яким вводили природні та синтетичні антагоністи комплексу I, як правило, спостерігається загибель нейронів. Порушення функції комплексу I було асоційовано із спадковою оптичною нейропатією Лебера, хворобою Паркінсона та іншими нейродегенеративними станами.
індукує утворення супероксиду в мітохондріях ендотеліальними клітинами, який є важливим медіатором діабетичних ускладнень, таких як серцево-судинні захворювання. Утворення супероксиду в ендотелії також сприяє розвитку , гіпертензії, старіння, ішемічно-реперфузійних ушкоджень та .

Медіатори запалення, такі як фактор пухлин α (ФНПα) in vitro були пов'язані з мітохондріальною дисфункцією і підвищували утворення ФРК. У моделі застійної серцевої недостатності додавання ФНП до культури кардіоміоцитів підвищувало утворення РФК і гіпертрофію міоцитів. ФНП викликає мітохондріальну дисфункцію шляхом відновлення активності комплексу III в ЦПЕ, збільшуючи утворення РФК і пошкодження мтДНК.

Дефіцит поживних речовин або їх надлишок може призвести до мітохондріальної дисфункції. Вітаміни, мінерали та інші метаболіти працюють як необхідні кофактори для синтезу та функціонування мітохондріальних ферментів та інших складових, які підтримують функцію мітохондрій, і дієта з нестачею мікрокомпонентів може прискорювати старіння мітохондрій та сприяти нейродегенерації. Наприклад, ферменти, що беруть участь у ланцюгу синтезу гема, вимагають достатніх кількостей піридоксину, заліза, міді, цинку та рибофлавіну. Недолік поживних речовин, необхідних для будь-яких компонентів циклу ТКК або ЦПЕ, може призвести до збільшення утворення вільних радикалів та пошкодження мтДНК.

Добре відомо, що нестача поживних речовин є широко поширеною причиною патогенезу багатьох захворювань і є головним предметом спору в охороні здоров'я. Це найпоширеніший тип дефіциту поживних речовин. Низький статус вмісту заліза знижує активність мітохондрій шляхом вимикання комплексу IV і збільшення оксидативного стресу. Механізми, що лежать в основі процесу впливу дефіциту поживних речовин (і в деяких випадках надлишок, як при перевантаженні залізом) на виникнення, розвиток та прогресування захворювань, що виникають внаслідок порушення мітохондріальних функцій, вже вивчені.

Спадкування мітохондріальних хвороб:

Мітохондрії успадковуються інакше, ніж ядерні гени. Ядерні гени в кожній соматичній клітині зазвичай представлені двома алелями (за винятком більшості зчеплених зі статтю генів у гетерогаметної статі). Один аллель успадкований від батька, інший від матері. Однак мітохондрії містять власну ДНК, причому в кожній мітохондрії людини зазвичай міститься від 5 до 10 копій кільцевої молекули ДНК (див. Гетероплазмія), і всі мітохондрії успадковуються від матері. Коли мітохондрія ділиться, копії ДНК випадково розподіляються між її нащадками. Якщо тільки одна з вихідних молекул ДНК містить мутацію, в результаті випадкового розподілу такі мутантні молекули можуть накопичитися в деяких мітохондріях. Мітохондріальна хвороба починає проявлятися в той момент, коли помітна кількість мітохондрій у багатьох клітинах цієї тканини набувають мутантних копій ДНК (порогова експресія).

Мутації в мітохондріальній ДНК відбуваються, з різних причин, набагато частіше, ніж у ядерній. Це означає, що мітохондріальні хвороби досить часто виявляються через спонтанні мутації. Іноді темп мутування збільшується через мутації в ядерних генах, що кодують ферменти, які контролюють реплікацію ДНК мітохондрій.

Симптоми мітохондріальних захворювань:

Ефекти мітохондріальних захворювань дуже різноманітні. Через різний розподіл дефектних мітохондрій у різних органах мутація в однієї людини може призвести до захворювання печінки, а в іншого - до захворювання мозку. Величина прояву дефекту може бути великою або малою, і вона може суттєво змінюватись, повільно наростаючи у часі. Деякі невеликі дефекти призводять лише до нездатності пацієнта витримувати фізичне навантаження, яке відповідає його віку, і не супроводжуються серйозними хворобливими проявами. Інші дефекти можуть бути небезпечнішими, призводячи до серйозної патології.

У загальному випадку мітохондріальні захворювання виявляються сильнішими при локалізації дефектних мітохондрій у м'язах, мозку, нервовій тканині, оскільки ці органи вимагають найбільше енергії для виконання відповідних функцій.

Незважаючи на те, що перебіг мітохондріальних захворювань сильно відрізняються у різних пацієнтів, на підставі загальних симптомів та конкретних мутацій, що викликають хворобу, виділено декілька основних класів цих захворювань.

Крім відносно поширеної мітохондріальної зустрічаються:

7. Мітохондріальна нейрогастроінтенстинальна: гастроінтестинальна псевдообструкція та кахексія, нейропатія, енцефалопатія зі змінами білої речовини головного мозку.

Лікування мітохондріальних захворювань:

Для лікування призначають:

В даний час лікування мітохондріальних захворювань знаходиться в стадії розробки, але поширеним терапевтичним методом є симптоматична профілактика за допомогою вітамінів. Зокрема, в лікуванні синдрому MELAS у ряду пацієнтів виявилися ефективними кофермент Q, який застосовується як цитопротектор і антиоксидант при кардіоміопатіях і рибофлавін і нікотинамід. Також як один з методів застосовуються пірувати.

В даний час проводяться експериментальні роботи з вивчення можливості екстракорпорального (in vitro) запліднення з використанням химерної яйцеклітини, ядро ​​якої отримано з яйцеклітини пацієнтки з мітохондріальним захворюванням, а цитоплазму з іншої яйцеклітини від жінки з нормально функціонуючими мітохондріями.

Мітохондріальні захворювання є різнорідною групою хвороб, викликаних пошкодженням певних структур у клітинах людини, які мають важливе значення в перетворенні їжі в енергію. Мітохондріальні захворювання викликають зниження виробництва енергії та пов'язані з ними симптоми.

Клітини є будівельними блоками людського тіла, це мікроскопічні структури, які пов'язані з мембраною і містять численні компоненти – органели, які відповідають такі функції, як розмноження клітин, транспортування матеріалів і синтез білків. Клітинне дихання – процес, при якому молекули їжі перетворюються на молекули з високою енергією, що використовуються як джерело енергії, має місце в структурах під назвою мітохондрії. Енергія мітохондрій має важливе значення для всіх клітинних функцій.

До середини ХХ століття про мітохондріальні хвороби було відомо не так багато. Перший діагноз мітохондріального розладу було поставлено 1959 року, а генетичний матеріал мтДНК виявлено 1963 року. У 70-ті та 80-ті роки минулого століття про мітохондрії стало відомо набагато більше, а група мітохондріальних порушень розширюється до сьогодні. Дослідження у 90-х роках минулого століття призвели до класифікації мітохондріальних захворювань.

Загальні мітохондріальні розлади

Станом на сьогоднішній день налічується понад сорок різних мітохондріальних порушень. Деякі з найбільш поширених розладів включають:

Синдром Кернс-Сейра (KSS). KSS зазвичай відбувається у віці до 20 років. Симптоми включають поступове утруднення руху очей, повіки, м'язову слабкість, низькорослість, втрату слуху, втрату координації, проблеми з серцем, когнітивні затримки і діабет.

Міоклонус епілепсіяіз розірваними червоними волокнами (MERRF). MERFF є мітохондріальним синдромом, у якому мітохондріальний дефект, а також ненормальність тканини, яка називається «розірваними червоними волокнами», виявляється мікроскопічно. Симптоми включають судоми, втрату координації, низькорослість, нарощування молочної кислоти в крові, труднощі вимови, недоумство, м'язову слабкість.

Мітохондріальна енцефаломіопатіяз молочнокислим ацидозом та інсультом (MELAS). MELAS є прогресуючим захворюванням, мітохондріальний синдром зачіпає кілька систем органів, у тому числі центральну нервову систему, серцевий м'яз, скелетні м'язи та шлунково-кишковий тракт. Симптоми включають м'язову слабкість, інсульт, параліч м'язів очей і когнітивні порушення.

Спадкова оптична нейропатія Лебера(LHON). LHON викликає прогресуючу втрату зору, що призводить до різного ступеня сліпоти і насамперед впливає на чоловіків віком від 20 років. Серцеві аномалії також можуть мати місце.

Синдром Лі.Це дегенеративне захворювання головного мозку зазвичай діагностують у молодому віці. Погіршення часто супроводжується такими симптомами, як судоми, недоумство, труднощі з годуванням та мовленням, дихальною дисфункцією, проблемами із серцем та м'язовою слабкістю. Прогноз, як правило, несприятливий і смерть відбувається протягом декількох років.

Мітохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефаломіопатія (MNGIE).Основні ознаки включають симптоми, які імітують шлунково-кишкові обструкції та аномалії нервової системи. Інші симптоми можуть містити параліч м'язів очей, м'язову слабкість, втрату координації, аномалії головного мозку.

Синдром Пірсона.Симптоми зазвичай з'являються насамперед у дитинстві, характеристики цього рідкісного синдрому виділяються підшлунковою дисфункцією та анемією. Ускладнення – ожиріння, діарея, збільшення печінки та інші ознаки.

Невропатія, атаксія та пігментний ретиніт (NARP). Симптоми цього розладу включають розлади нервової системи, втрату координації, а також втрату зору, що прогресує. Може також призвести до затримок у розвитку, недоумство, м'язову слабкість. Зазвичай відбувається у дитинстві.

Причини мітохондріальних порушень

Незважаючи на те, мітохондріальні захворювання можуть бути спричинені пошкодженням мітохондріального генетичного матеріалу, і вони таким чином впливають на будь-яку із сотень хімічних реакцій, необхідних для перетворення кисню та поживних речовин на енергію, всі вони мають загальну особливість: здатність мітохондрії виробляти енергію порушена. Відходи численних реакцій можуть почати накопичуватися в клітинах і заважати іншим хімічним реакціям, і з часом викликати подальші пошкодження мітохондрій.

Спадкування мітохондріальних захворювань

У багатьох випадках мітохондріальний розлад передається генетично від батьків до дитини. Це часто може бути корисним для визначення типу спадкування. Генетичні дефекти можуть бути пропущені через нДНК, генетичний матеріал, який визначає більшість спадкових характеристик або через мтДНК. Деякі типи спадкових мітохондріальних розладів включають:

Аутосомно-рецесивне успадкування.Кожна людина має два набори генів, кожен із яких успадкований від одного з батьків. У випадку деяких генетичних захворювань, людині необхідно мати дві копії дефектного гена, щоб мати симптоми захворювання; і якщо тільки один із двох генів дефектний, то людина вважається носієм. При аутосомно-рецесивному наслідуванні, індивід отримує дефектний ген від кожного батька.

Материнське успадкування.МтДНК передається тільки від матері до дитини, тому що мітохондрії сперматозоїда знаходяться у хвості сперматозоїда, який не бере участі в концепції. Деякі мітохондріальні розлади, тому можуть передаватися тільки від матері до дитини.

Х-хромосомне рецесивне успадкування.Стать дитини визначається шляхом успадкування ниток ДНК, які називаються хромосомами. Дитина жіночої статі успадковує дві Х-хромосоми, тоді як дитина чоловічої статі успадковує Х-хромосому від одного з батьків та Y-хромосоми від іншого. Якщо дефектний ген, що кодує хворобу, виявляється на Х-хромосомі, то дитина чоловічої статі не може мати здорову копію гена (оскільки вона має тільки одну Х-хромосому); таким чином він матиме розлади. Дівчатка менш схильні до ризику, тому що повинні мати дві копії дефектного гена (по одному на кожній Х-хромосомі) для розвитку захворювання.

Аутосомно-домінантне успадкування.На відміну від успадкування аутосомно-рецесивного типу, лише одна дефектна копія гена має бути успадкована для розвитку цього захворювання, тому дитина має 50-відсотковий шанс розвитку розладу.

У деяких випадках від мітохондріального синдрому страждають люди без генетичного фактора. Ці випадки називають випадковими або спорадичними, і вони можуть бути викликані цілою низкою причин, включаючи прийом деяких ліків (наприклад, що використовуються для лікування ВІЛ), анорексію, вплив деяких токсинів, тривалі періоди нестачі кисню або вік батьків.

Симптоми мітохондріального синдрому

Оскільки понад 90 відсотків енергії, необхідної людському організму, генеруються мітохондріями, ефекти мітохондріальних порушень можуть бути далекосяжними. Дослідження показують, що головний мозок, нерви, скелетні м'язи, печінка, серце, нирки, слуховий апарат, очі та підшлункова залоза особливо страждають через високі енергетичні потреби. Деякі з найбільш поширених симптомів мітохондріальних захворювань у системах органів включають наступне:

Інші симптоми включають порушення в розвитку у дітей раннього віку, слабке зростання, низькорослість, підвищена стомлюваність, порушення дихання, ковтання, а також підвищений ризик інфекцій.

Діагностика мітохондріальних хвороб

Масив симптомів, що відображаються у дітей, які страждають від мітохондріальних порушень, є загальним для багатьох інших захворювань. Часто ознакою мітохондріального розладу, що відрізняє його від інших захворювань зі подібними симптомами, є додаткові симптоми, які зазвичай не виявляються у випадку з немітохондріальним захворюванням.

Через складний характер мітохондріальних порушень лікарі застосовують багатогранні підходи до діагностики таких захворювань. Процес зазвичай починається з всеосяжного медичного обстеження, оцінки медичної та сімейної історії хвороби пацієнта. Часто неврологічне обстеження проводиться з метою визначити, чи є якісь аномалії головного мозку. Щоб діагностувати мітохондріальний синдром та виключити інші захворювання, можуть бути виконані ширші тести. Деякі з таких методів тестування:

Початкова оцінка.Перша лінія тестування, як правило, включає найменш інвазивні методи, такі, як аналіз зразка крові для оцінки. У деяких випадках діагноз може виконуватися на основі аналізів крові; в інших – аналізи крові можуть свідчити про те, що потрібне подальше тестування.

Вторинна оцінка.Ці тести можуть бути більш інтенсивними, більш агресивними та/або нести більше ризиків. Приклади включають спинномозкову пункцію, аналіз сечі, магнітно-резонансну томографію (МРТ), додаткові аналізи крові, електрокардіограму (ЕКГ).

Третинна оцінка. Складні та/або інвазивні процедури, такі як аналіз шкіри або біопсія м'язів. У деяких випадках третинні тести необхідні для визначення остаточного діагнозу.

У певній ситуації лікар може бути неспроможний діагностувати пацієнта з певним мітохондріальним розладом навіть після ретельної оцінки. Отже, потрібно мати на увазі, що, незважаючи на складність перевірки мітохондріальних порушень, їхня діагностика не завжди можлива.

Лікування мітохондріальних захворювань

Конкретних препаратів на лікування мітохондріальних порушень немає. План лікування зосереджений головним чином затримці прогресування захворювання чи зменшення симптомів у пацієнта. Методи лікування залежать від багатьох факторів, у тому числі типу захворювання, віку людини, уражених органів та стану її здоров'я. Не всім пацієнтам лікування приносить користь.

Терапія може складатися з курсів прийому вітамінів, харчових добавок, фізичної чи професійної терапії, традиційних ліків, наприклад:

• вітаміни, такі, як вітаміни групи В (тіамін, рибофлавін, ніацин, фолієва кислота, біотин і пантотенова кислота), вітамін Е, вітамін С,
• коензим Q10 (CoQ10), який бере участь у клітинному диханні в нормальних мітохондріях,
• левокарнітин, який приймається в усній формі або вводиться внутрішньовенно,
• антиоксидантна терапія,
• фізична чи трудотерапія для міопатіях.

У деяких пацієнтів мінімізація фізіологічних факторів, таких як вкрай низькі температури, високі температури, погане харчування, голодування та нестача сну може покращити їх стан. Алкоголь, сигаретний дим та глутамат натрію також можуть посилити мітохондріальні розлади.

У деяких випадках належно розроблена дієта необхідна, щоб уникнути погіршення симптомів. Батьки дитини, ураженої мітохондріальним синдромом, повинні звернутися до дієтолога, щоб скласти індивідуальну дієту. План індивідуалізованої дієти може включати часті прийоми їжі невеликими порціями, зі збільшенням або зменшенням кількості споживаного жиру, а також уникнення або доповнення деяких вітамінів або мінералів.

Нові дослідження

Вчені займаються пошуком ліків на лікування мітохондріальних захворювань. Проблема ускладнюється тим, що ці хвороби дуже рідкісні: наприклад, загальна кількість хворих на MELAS не перевищує 60 тисяч людей у ​​всьому світі, це робить невигідним розробку ліків від подібних захворювань. Незважаючи на це, все ж таки з'явилися препарати, які досить ефективно борються з проявами мітохондріальної патології.

Так, для лікування атаксії Фрідрейха використовується препарат EPI-743, який показав свою ефективність у кількох дослідженнях. Цей засіб дозволяє оптимізувати виробництво енергії в мітохондріях та зменшити окислювально-відновний дисбаланс.

У лікуванні енцефаломієлопатії (MELAS) певний позитивний ефект показав L-аргінін, внутрішньовенне та пероральне введення якого дозволило зменшити вираженість основних симптомів цього захворювання: головного болю, нудоти з блюванням, розладу зору та свідомості. Це було показано у 9-річному дослідженні, проведеному японськими вченими.

Прогноз мітохондріальних порушень

Прогноз окремого мітохондріального захворювання залежить від багатьох факторів, у тому числі конкретного розладу, способу успадкування, віку хворого та уражених органів. Наприклад, двоє дітей, які страждають від одного і того ж мітохондріального захворювання можуть мати два абсолютно різні курси терапії. У деяких випадках пацієнти можуть спроможні контролювати свої симптоми значною мірою різними процедурами, або якщо прогресування захворювання відбувається повільно. В інших випадках хвороба швидко прогресує та призводить до неминучої загибелі.

У випадку ризику мітохондріальних порушень у дитини, батьки можуть бути зацікавлені в генетичній консультації. Проте генетичне тестування не може точно визначити, як і коли у дитини може розвиватися мітохондріальне захворювання або ступінь її тяжкості.

Відмова від відповідальності:Інформація, подана у цій статті про мітохондріальні захворювання, призначена лише для інформування читача. Вона може бути заміною для консультації професійним медичним працівником.

Виділяють велику кількість хронічних захворювань, однією з патогенетичних ланок яких є вторинна мітохондріальна недостатність. Їх перелік не повний і розширюється донині.

Всі ці порушення поліморфні, можуть мати різний ступінь виразності і представляти інтерес для медичних фахівців різних галузей - невропатологів, кардіологів, неонатологів, нефрологів, хірургів, урологів, оториноларингологів, пульмонологів та ін.

За нашими даними, не менше третини всіх дітей-інвалідів у симптомокомплексі своїх захворювань мають ознаки полісистемного порушення клітинної енергетики. Слід зазначити, що за останні роки значно збільшилася кількість дітей із захворюваннями, що супроводжуються високою ймовірністю тканинної гіпоксії.

Проведені нещодавно в Московському НДІ педіатрії та дитячої хірургії дослідження у дітей, які надійшли до генетичної клініки з недиференційованими порушеннями фізичного та нервово-психічного розвитку, показали, що у половини з них відзначені порушення клітинного енергообміну. Співробітниками цього інституту вперше виявлено наявність мітохондріальних порушень при таких патологіях у дітей: хвороби сполучної тканини (синдроми Марфана та Елерса-Данло), туберозний склероз, ряд неендокринних синдромів, що супроводжуються затримкою росту (остеохондродісплазії, синдроми Аарського, Сільвера-Рас). виявлено вплив мітохондріальної недостатності протягом низки кардіологічних, спадкових, хірургічних та інших захворювань. Спільно із співробітниками Смоленської медичної академії описано декомпенсуючу мітохондріальну недостатність при цукровому діабеті 1 типу у дітей з терміном захворювання понад 5 років.

Особливо слід зазначити полісистемні мітохондріальні дисфункції, спричинені екопатогенними факторами. Серед останніх - як добре відомі (наприклад, чадний газ, ціаніди, солі важких металів), так і описані порівняно недавно (насамперед побічні дії ряду лікарських речовин - азидотимідину, вальпроатів, аміноглікозидів та деяких інших). Крім того, до цієї групи належать мітохондріальні дисфункції, викликані низкою аліментарних порушень (передусім дефіцит вітамінів групи В).

Нарешті, окремо слід згадати, що, на думку багатьох дослідників, збільшення числа мітохондріальних дисфункцій є якщо не основним, то одним з найважливіших механізмів старіння. На міжнародному симпозіумі з мітохондріальної патології, що відбувся у Венеції в 2001 р., було повідомлено про відкриття специфічних мутацій мітохондріальної ДНК, які з'являються під час старіння. Ці мутації не виявляються у молодих пацієнтів, а в осіб похилого віку визначаються у різних клітинах організму із частотою понад 50%.

Патогенез.

Зниження доставки кисню до нервової клітини в умовах гострої ішемії призводить до ряду регуляторних функціонально-метаболічних змін у мітохондріях, серед яких порушення стану мітохондріальних ферментних комплексів (МФК) відіграють провідну роль і призводять до придушення аеробного синтезу енергії. Загальна реакція організму на гостру кисневу недостатність характеризується активацією термінових регуляторних компенсаторних механізмів. У нейрональній клітині включаються каскадні механізми внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції, відповідальні за експресію генів та формування адаптивних ознак. Така активація проявляється вже через 2-5 хвилин кисневого голодування та протікає на тлі зниження дихання, пов'язаного з придушенням МФК-1. Підтвердженням залучення в адаптивні процеси внутрішньоклітинних сигнальних систем, необхідні формування геномзависимых адаптивних реакцій, є активація протеїнкіназ - кінцевих ланок цих систем, відкриття міто-КАТФ-каналу, посилення пов'язаного з ним АТФ-залежного транспорту К+, підвищена генерація H2O2.

На цьому етапі пристосувальних реакцій ключова роль приділяється сімействам так званих ранніх генів, продукти яких регулюють експресію генів пізньої дії. На сьогоднішній день встановлено, що в мозку до таких генів відносяться NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, які відіграють важливу роль у процесах нейрональної пластичності, навчання, виживання/загибелі нейронів. У тому випадку, коли прекондиціонування чинило захисну дію і коригувало порушення, спричинені тяжким гіпоксичним впливом у чутливих до гіпоксії структурах мозку, спостерігалося підвищення експресії мРН до всіх цих генів, так само як і мРНК генів мітохондріальних антиоксидантів.

Більш тривале перебування в умовах зниженого вмісту кисню супроводжується переходом на новий рівень регуляції кисневого гомеостазу, який характеризується економізацією енергетичного обміну (зміною кінетичних властивостей ферментів окисного метаболізму, якому супроводжує збільшення ефективності окисного фосфорилювання, появою нової популяції. цьому новому режимі). Крім того, в цих умовах адаптація до гіпоксії на клітинному рівні тісно пов'язана з транскрипційною експресією індукованих гіпоксією генів пізньої дії, які беруть участь у регуляції множинних клітинних та системних функцій та необхідні для формування адаптивних ознак. Відомо, що при низьких концентраціях кисню цей процес контролюється насамперед специфічним транскрипційним фактором, що індукується при гіпоксії у всіх тканинах (HIF-1). Цей чинник, відкритий на початку 90-х, функціонує як головний регулятор кисневого гомеостазу і є механізмом, за допомогою якого організм, відповідаючи на тканинну гіпоксію, контролює експресію білків, відповідальних за механізм доставки кисню в клітину, тобто. регулює адаптивні відповіді клітини зміни оксигенації тканин.

Нині йому ідентифіковано понад 60 прямих генів-мішеней. Усі вони сприяють поліпшенню доставки кисню (еритропоезу, ангіогенезу), метаболічної адаптації (транспорту глюкози, посиленню гліколітичної продукції АТФ, іонному транспорту) та клітинної проліферації. Продукти регульованих HIF-1 діють різних функціональних рівнях. Кінцевим результатом такої активації є збільшення надходження O2 клітину.

Ідентифікація та клонування HIF-1 дозволили встановити, що він являє собою гетеродимерний redox-чутливий білок, що складається з двох субодиниць: індуцибельно експресованої киснедочутливої ​​субодиниці HIF-1б і конститутивно експресованої субодиниці HIF-1в- tor - ARNT). Гетеродимеризуючись з арилкарбоновим рецептором (AHR), утворює функціональний діоксиновий рецептор. Відомі інші білки сімейства HIF-1б: HIF-2б, HIF-3б. Всі вони належать до сімейства основних білків, що містять в амінокислотній кінцевій частині кожної субодиниці базисний домен «спіраль - петля - спіраль» (basic helix-loop-helix - bHLH), характерний для різних транскрипційних факторів і необхідний для димеризації і зв'язування ДНК.

HIF-1б складається з 826 амінокислотних залишків (120 kD) і містить два транскрипційні домени в C-термінальному кінці. У нормоксическіх умовах його синтез відбувається з невисокою швидкістю і його зміст мінімально, тому що він піддається швидкій убіквітінації та деградації протеосомами. Цей процес залежить від взаємодії наявного в первинній структурі HIF-1б і специфічного для нього киснезалежного домену деградації (ODDD - oxygen dependant domen degradation) з широко поширеним у тканинах білком von Hippel Lindau (VHL) - супресором пухлинного росту, який діє як протеїн .

Молекулярною основою для такої регуляції є O2-залежне гідроксилювання двох його пролінових залишків P402 і P564, що входять до структури HIF-1б, одним із трьох ферментів, відомих під загальною назвою «білки пролілгідроксилазного домену (PHD)», або «HIF-1б-пролілігідроксилу », що необхідно для зв'язування HIF-1б з білком VHL. Обов'язковими компонентами процесу є б-кетоглутарат, вітамін С і залізо. Поряд із цим відбувається гідроксилювання залишку аспарагіну в C-термінальному трансактиваційному домені (C-TAD), що призводить до придушення транскрипційної активності HIF-1б. Після гідроксилювання залишків проліну в ODDD та залишку аспарагіну відбувається зв'язування HIF-1б з білком VHL, яке робить доступною цю субодиницю протеосомної деградації.

В умовах різкого дефіциту кисню киснезалежний процес гідроксилювання пролілових залишків, характерний для нормоксії, пригнічується. Внаслідок цього VHL не може зв'язатися з HIF-1б, його деградація протеосомами обмежується, що уможливлює його акумуляцію. На відміну від цього, p300 і CBP можуть зв'язуватися з HIF-1б, оскільки цей процес не залежить від аспарагінілгідроксилювання. Це забезпечує активацію HIF-1б, його транслокацію в ядро, димеризацію з HIF-1в, що призводить до конформаційних змін, утворення транскрипційного активного комплексу (HRE), що запускає активацію широкого спектру HIF-1-залежних генів-мішеней та синтез захисних адаптивних білків у відповідь на гіпоксію.

Наведені вище механізми внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції відбуваються в клітині при її адаптації до гіпоксії. У разі, коли настає дезадаптація, у клітині накопичується значна концентрація АФК, активізуються процеси її апоптичної загибелі.

Серед перших можна назвати, зокрема, перехід фосфатидилсерину в зовнішній мембранний шар та фрагментацію ДНК під дією АФК та ​​NO. У цій мембрані фосфатидилсерин зазвичай присутній тільки у внутрішньому ліпідному шарі. Такий асиметричний розподіл даного фосфоліпіду обумовлений дією особливої ​​транспортної ATPази, що переносить фосфатидилсерін із зовнішнього ліпідного шару плазматичної мембрани у внутрішній. Ця ATPаза або інактивується окисленою формою фосфатидилсерину, або просто не дізнається окислений фосфоліпід. Ось чому окислення фосфатидилсерину за допомогою АФК веде до появи в зовнішньому шарі плазматичної мембрани. Очевидно, існує спеціальний рецептор, який виявляє фосфатидилсерин у зовнішньому ліпідному шарі. Передбачається, що цей рецептор, зв'язавши фосфатидилсерин, надсилає всередину клітини сигнал апоптозу.

Фосфатидилсерин грає ключову роль так званому примусовому апоптозі, викликаному певним типом лейкоцитів. Клітина з фосфатидилсерином у зовнішньому шарі клітинної мембрани «впізнається» цими лейкоцитами, які ініціюють її апоптоз. Один з апоптогенних механізмів, які використовуються лейкоцитами, полягає в тому, що лейкоцити починають виділяти в міжклітинний простір поблизу клітини-мішені білки перфорин та гранзими. Перфорин робить отвори в зовнішній мембрані клітини-мішені. Гранзими входять у клітину і запускають у ній апоптоз.

Інший спосіб, що використовується лейкоцитом для примусу клітини-мішені до входження в апоптоз, полягає в її бомбардуванні супероксидом, що утворюється зовні лейкоциту за допомогою спеціального дихального ланцюга трансмембрани плазматичної мембрани. Цей ланцюг окислює внутрішньоклітинний NADPH, з якого електрони переносяться на флавін і далі на особливий цитохром b, здатний окислюватися киснем із виділенням супероксиду зовні лейкоциту. Супероксид та інші АФК, що утворюються з нього, окислюють фосфатидилсерин плазматичної мембрани клітини-мішені, тим самим посилюючи апоптозний сигнал, що посилається клітині цим фосфоліпідом.

Крім того, лейкоцити включають фактор некрозу пухлини. TNF зв'язується з його рецептором на зовнішній стороні плазматичної мембрани клітини-мішені, що активує відразу кілька паралельних шляхів запуску апоптозу. В одному з них відбувається утворення активної каспази-8 із прокаспази-8. Каспаза-8 – протеаза, що розщеплює цитозольний білок Bid з утворенням його активної форми tBid (truncated Bid). tBid змінює конформацію іншого білка, Bax, викликаючи утворення проникного для білків каналу у зовнішній мембрані мітохондрій, що призводить до їх виходу з міжмембранного простору цитозоль.

Різноманітність шляхів АФК-залежного апоптозу ілюструє рис. 1. Справжня картина, ймовірно, ще складніша, оскільки крім TNF є інші позаклітинні індуктори апоптозу (цитокіни), діючі кожен через свій власний рецептор. Крім того, існують антиапоптозні системи, що протистоять проапоптозним системам. Серед них білки типу Bcl-2, що гальмують проапоптичну активність Bax; інгібітори каспаз (IAP), що вже згадувалися; білок NFkB (nuclear factor kB), що індукується за допомогою TNF. NFkB включає групу генів, серед яких є ті, що кодують супероксиддисмутазу та інші антиоксидантні та антиапоптозні білки.

Всі ці складності відображають ту очевидну обставину, що для клітини «рішення накласти на себе руки» є крайній захід, коли вичерпані всі інші можливості запобігання її помилковим діям.

Зважаючи на викладене вище, можна уявити наступний сценарій подій, покликаних захистити організм від АФК, що генеруються мітохондріями. Утворившись у мітохондріях, АФК викликають відкриття пори і, як наслідок, - вихід цитохрому С в цитозоль, що негайно включає додаткові антиоксидантні механізми, а потім мітоптоз. Якщо мітоптоз йде лише невелика частина внутрішньоклітинної популяції мітохондрій, концентрації цитохрому С та інших мітохондріальних проапоптичних білків у цитозолі не досягають значень, необхідних, щоб активувати апоптоз. Якщо все більше і більше мітохондрій стають суперпродуцентами АФК і «відкривають кінгстони», ці концентрації зростають і починається апоптоз клітини, що містить багато дефектних мітохондрій. В результаті відбувається очищення тканини від клітин, мітохондрії яких утворюють дуже багато АФК.

Таким чином, можна говорити про мітохондріальну дисфункцію як новий патобіохімічний механізм нейродегенеративних розладів широкого спектра. В даний момент виділяють два види мітохондріальної дисфункції - первинну, як наслідок вродженого генетичного дефекту, і вторинну, що виникає під дією різних факторів: гіпоксії, ішемії, оксидативного і нітрозуючого стресу, експресії прозапальних цитокінів. У сучасній медицині все більш значуще місце посідає вчення про полісистемні порушення клітинного енергообміну, так званої мітохондріальної патології, або мітохондріальної дисфункції.

Мітохондріальні дисфункції - різнорідна група патології, спричинена генетичними, біохімічними та структурно-функціональними дефектами мітохондрій з порушенням клітинно-тканинного дихання. Класифікація мітохондріальної дисфункції має власну історію. Однією з перших була схема, що ґрунтується на біохімічних дефектах метаболізму. Недостатньо глибокою виявилася і систематизація за клінічними синдромами, серед них раніше виділяли:

• 1) синдроми встановленої мітохондріальної природи;
• 2) синдроми імовірно мітохондріальної природи;
• 3) синдроми - наслідки мітохондріальної патології.

Перша згадка про хворобу, пов'язану з дефектом мітохондрій, відноситься до 1962: R. Luft і співавт. описали випадок захворювання, при якому мало місце порушення сполучення дихання та фосфорилювання у мітохондріях скелетних м'язів у пацієнта з нетиреоїдним гіперметаболізмом. У наступні роки було описано клінічні, біохімічні та морфологічні аспекти мітохондріальних енцефаломіопатій. У розвитку цього напряму велику роль відіграло використання модифікованого забарвлення по Гоморі, за допомогою якого вдалося виявляти в скелетних м'язах волокна зі зміненими мітохондріями - так звані ragged-red волокна (RRF).

Пізніше, з відкриттям мітохондріального геному та мутацій мДНК або яДНК, вдалося застосувати генетичний принцип класифікації для первинної, вродженої мітохондріальної дисфункції - спочатку у спрощеному вигляді, потім у ускладненому. Ключова область мітохондріальної патології – спадкові синдроми, в основі яких лежать мутації генів, відповідальних за мітохондріальні білки (синдроми Кернса – Сейра, MELAS, MERRF, Пірсона, Барта та ін.). Мітохондріальні дисфункції виявляються широким рядом клінічних симптомів. Ці мутації здатні залучати тРНК, рРНК або структурні гени і можуть бути біохімічно виражатися як дефекти всього електронно-транспортного ланцюга або як дефекти окремих ензимів.

Протягом 90-х років XX століття ідентифікація безлічі мітохондріальних дефектів, що зумовлюють клінічно зовсім різні розлади, ставила в глухий кут клініцистів щодо діагностики гетерогенних і складних синдромів, що характеризуються такими ознаками:

• - скелетні м'язи: низька толерантність до фізичного навантаження, гіпотонія, проксимальна міопатія, що включає фаціальні та фарингеальні м'язи, офтальмопарез, птоз;
• - серце: порушення серцевого ритму, гіпертрофічна міокардіопатія;
• - ЦНС: атрофія зорового нерва, пігментна ретинопатія, міоклонус, деменція, інсультоподібні епізоди, розлади психіки;
• - Периферична нервова система: аксональна невропатія, порушення рухової активності гастроінтестинального тракту;
• - ендокринна система: діабет, гіпопаратиреоїдизм, порушення екзокринної функції підшлункової залози, низьке зростання.

Оскільки первинні мітохондріальні дисфункції проявляються у людини цілим рядом різних симптомів, клініцисти спробували об'єднати деякі групи комбінацій симптомів, що найчастіше зустрічаються в синдроми:

• · MELAS - Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (мітохондріальна міопатія, енцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди).
• · CPEO/PEO - External Ophtalmoplegia, Ophtalmoplegia plus syndrome (офтальмоплегія, пов'язана з ураженням окорухових м'язів, офтальмоплегія плюс синдром).
• · KSS - Kearns - Sayre Syndrome - retinopathy, proximal muscle weakness, cardiac arrhythmia and ataxia (ретинопатія, слабкість проксимальних м'язів, аритмія, атаксія).
• · MERRF - Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibres (міоклонічна епілепсія з виявленням RRF).
• · LHON - Leber Hereditary Optic Neuropathy (вроджена невропатія очного нерва).
• · Leig syndrome - infantile subacute necrotizing encephalopathy (інфантильна підгостра некротизуюча енцефалопатія).
• · NAPR - Neuropathy, Ataxia and Pigmentary Retinopathy (невропатія, атаксія та пігментна ретинопатія).